Junho de 323 A.C., Babilônia, Pérsia. Quando faltava um mês para completar 33 anos, morre precocemente Alexandre, o Grande (Colin Farrell), que tinha conquistado 90% do mundo conhecido. Alexandria, Egito, 40 anos depois. Ptolomeu (Anthony Hopkins), um general de Alexandre que o conhecia bem, narra para Cadmo, um escriba, que se tornou o guardião do corpo de Alexandre, que ali está embalsamado à moda egípcia (Ptolomeu se tornou faraó, pois ficou com o Egito quando o império foi dividido). Tristemente Ptolomeu frisa que as grandes vitórias dos exércitos de Alexandre foram esquecidas e diz para Cadmo que Alexandre era um deus, ou a pessoa mais perto disso, que já vira. Apesar de ser chamado de tirano, Ptolomeu diz que só os fortes governam, mas Alexandre era mais, pois mudou o mundo. Antes dele havia tribos e depois dele tudo passou a ser possível. Surgiu a idéia que o mundo poderia ser governado por um só rei. Era um império não de terras e de ouro, mas da mente, uma civilização helênica aberta a todos. No oriente, o vasto império persa dominava quase todo o mundo conhecido. No ocidente, as outroras cidades-estado gregas, Tebas, Atenas, Esparta, haviam perdido o orgulho. Os reis persas subornavam os gregos com ouro, para usá-los como mercenários. O pai de Alexandre, Felipe, o Caolho (Val Kilmer), começou a mudar tudo isso, unindo tribos de pastores ignorantes das terras altas e baixas. Com sua coragem e seu sangue criou um exército profissional, que subjugou os traiçoeiros gregos. Então voltou-se para a Pérsia, onde se dizia que o rei Dario, em seu trono na Babilônia, temia Felipe. Foi dessa viril guerreira que nasceu Alexandre, em Pela, Macedônia. A mãe, a rainha Olímpia (Angelina Jolie), era chamada por alguns de feiticeira e diziam que Alexandre era filho de Dionísio ou Zeus. Mas não havia um homem na Macedônia que, vendo pai e filho juntos, não tivesse dúvidas, mas nenhum poderia imaginar o fabuloso destino de Alexandre.