Em O Jogo do Assassino, um assassino de aluguel chamado Joe Flood (Dave Bautista) é diagnosticado com uma doença terminal que lhe dá apenas mais 3 meses de vida. Conformado com sua condição, Joe decide abrir um contrato contra ele próprio, autorizando que outros matadores lhe cacem e evitem a dor e o sofrimento do seu destino, além de garantir a sua namorada Maize (Sofia Boutella) o dinheiro do seguro. Depois de Joe ir atrás de Marianna Antoinette (Pom Klementieff) para colocar sua vida na mira, uma ligação de seu médico o avisa que seu exame foi trocado com o de outro paciente e seu diagnóstico está errado. Agora, Joe precisa lutar para sobreviver a uma série de colegas assassinos que o procuram incansavelmente na esperança de receber a alta recompensa atrelada à morte de Joe.